Okolnosti da se srednjovjekovna Bosna pod vlašću bana Tvrtka u veoma kratkom periodu odupre dvjema navalama moćnije ugarske kraljevine, dovoljno pokazuje da su sve snage u Bosni tada bile jedinstvene i odlučne u namjeri da se suprostave vanjskom miješanju u unutrašnje prilike bosanske države. O Tvrtkovoj međunarodnoj poziciji dovoljno govori činjenica da je on kao “Božijom milošću ban čitave Bosne” skupa sa majkom i bratom 7. septembra 1364. godine primljen za počasnog građanina Venecije. Tada je izgledalo da su svi problemi riješeni i da se Tvrtko konačno može posvetiti jačanjem unutrašnjih prilika u državi i svoje vlasti među vlastelom. Ipak, događaji koji će uslijediti pokazali su da je uspjeh bio samo privremen i da postoje još mnogi neriješeni problemi prije nego što učvrsti bosansku bansku stolicu.
Krajem 1365. ili početkom 1366. godine u Bosnu je stigao jedan poslanik iz Venecije koji je Tvrtku trebao skrenuti na probleme mletačkih trgovaca u Bosni i na okolnosti da se u njegovoj zemlji kuje lažni novac, što je nanosilo znatnu štetu bosanskoj i venecijanskoj privredi. Slične optužbe stigle su i iz Dubrovnika pa se stječe dojam da Tvrtko I nije mogao osigurati ličnu i imovinsku sigurnost dubrovačkih i mletačkih trgovaca u Bosni. Svakako da ban Tvrtko nije bio kriv zbog ovakvih radnji nego samovolja i loš odnos njegovih podanika prema stranim trgovcima. Sve je upućivalo na to da je vlastela dovoljno moćna da izazove nemire. Do prve pobune je došlo u februaru 1366. godine a u njoj su glavnu ulogu imali župan Sanko Miltenović i vlasteoska porodica Dabišića koji su udružili snage, protjerali Tvrtka iz Bosne i za novog bana postavili njegovog brata Vuka. Tvrtko je odreagovao odlučno i brzo. Sa majkom se uputio na dvor ugarskog kralja Ludovika, jer je znao da niti njemu ne odgovara nemir u Bosni. Uz pomoć ugarske vojske Tvrtko je vratio vlast nad jednim dijelom zemlje, pa je već 29. marta 1366. godine pisao Veneciji: “Mi na svakom mjestu i u svako vrijeme ne žalimo ni truda ni troška, a do potrebe ne bismo štedili ni svoga života, da ispunimo vaša prava. Što se tiče nanešene vam nepravde zbog krivotvorenog novca i opakog rada ljudi naših plemića, veoma nam je žao. No, isti plemići naše zemlje, kako su prije bili nevjerni Bogu, tako se sada iznevjeriše nama, te su nas sramotno istjerali iz naše zemlje zajedno s našom majkom i sasvim nas izbacili. Ali mi smo milosrđem svemogućeg Boga i milošću slavnog vladara gospodina Ludovika, Božijom milošću kralja ugarskoga, po našoj pravici i rani naše vjernosti opet donekle primljeni u našu zemlju, iako ne svu. S toga ne možemo tako brzo kazniti i baciti u tamnicu one plemiće zbog nepravde nama i vama nanesene. Dakle, dok se ne utvrdimo i u našoj se zemlji dobro ne učvrstimo, uzmite na znanje našu dobru volju, a onda ćemo ako Bog dadne, poslije kratkog vremena, potpuno zadovoljiti pravdu.”
Tvrtkov brat Vuk je tada još uvijek imao vlast nad istočnim dijelom srednjovjekovne Bosne, kao i nad stolnim gradom Bobovcem. Međutim, do avgusta 1366. godine ban Tvrtko je uspio u potpunosti stabilizirati svoju vlast i poraziti pobunjenike. U Rami je 11. avgusta 1366. godine izdao ispravu vojvodi Vukcu Hrvatiniću za njegove hrabre vojne podvige pod Sokolom izvršene tri godine ranije protiv Ugara, a u sklopu akcija je putovao dalje na jug zemlje, gdje je boravio na posjedima pobunjenog župana Sanka Miltenovića. Nakon ovog uspješnog pohoda po Humskoj zemlji, ban Tvrtko je namjeravao krenuti u Dubrovnik, gdje je prebjegao njegov brat buntovnik Vuk. U maju 1367. godine Tvrtko je boravio u Cavtatu, a u Dubrovnik je došao 1. juna kada je sa svojim velikašima izdao dubrovačkom knezu i vlasteli grada potvrdne povlastice, “… odloživši što bi bilo na nevjeru gospodinu kralju ugarskom”.
Dubrovčanima zbog trgovine nije odgovarala netrepeljivost u Bosni s toga su naumili da pomire Vuka i Tvrtka ali bezuspješno. Ban Tvrtko je nakon nekoliko dana napustio Dubrovnik. Tvrtko je vjerovatno i bio spreman da se izmiri sa bratom ali se Vuk vidno uplašio te se sakrio u jednoj dubrovačkoj kući, očito smatrajući da bi ga Tvrtko mogao ubiti. Kao i u prethodnim slučajevima i Vuk je pokušao preuzeti vlast u Bosni tako što je papi tužakao bosanskog vladara zbog velikog utjecaja hereze u Bosni. Kada nije uspio, pokušao je na drugi način optužiti Tvrtka, tako što je papi Urbanu V 1368. godine poslao pismu u kojem je naveo kako mu je Tvrtko nanio veliku štetu i da mu je oteo dio baštine koja mu sa pravom pripada. Osim toga naveo je da su dosadašnji bosanski vladari bili “raskolnici i krivovjerci”, a da je on, za razliku od njih, privržen kršćanstvu i veliki protivnik hereze koju će progoniti svim silama ukoliko mu papa ukaže povjerenje i za njega posreduje na ugarskom dvoru. Dakle, Vuk situaciju u Bosni nije predstavljao kao borbu za prijestolje, nego kao vjersko pitanje u koje se trebao uključiti i papa. Rimski prosvećenik mu je izašao u susret te je ugarskom kralju 14. decembra 1369. godine poslao pismo u kojem ga hvali a njemu savjetovao da ostane strpljiv i privržen katoličkoj vjeri.
U konačnici je došlo do pomirenja između braće ali je veoma teško utvrditi pod kakvim okolnostima. Vjerovatno su bili svjesni da daljnjeg napretka države nema bez toga čina. U jednoj poveli Tvrtka upućenoj vlastelinu Stjepanu Rajkoviću, koja je kasnije prepisivana i time iskrivljena, navodi se da je rečeni velikaš izmirio braću i stolni grad Bobovac predao Tvrtku. Pomirenje sa bratom Vukom za Tvrtka je značilo rješenje tek jednog u nizu problema koji su pobunom proistakli. Najveće poteškoće ban je imao na jugoistoku zemlje gdje je Bosna graničila sa posjedima Vojislav Vojinovića, vlastelina raškog kralja. U jeku zategnutih odnosa on je iskoristio priliku i počeo napadati posjede Dubrovčana. Njegov nasljednik Nikola Altomanović je početkom novembra 1368. godine istisnuo udovicu i potomke svoga strica kneza Vojislava Vojinovića sa njihovih posjeda, te zagospodario gornjim Podrinjem, srednjim i donjim Polimjem, Trebinjem, Konavlima i Dračevicom. U svojim nastojanjima župan Nikola je naročito želio potaknuti pobunu bosanske vlastele protiv bana Tvrtka, a naročitog uspjeha je imao kod pomenutog Sanka Miltenovića. Loši odnosi između Sanka i Tvrtka nastavljeni su i nakon Vukove pobune. S toga su Dubrovčani nastojali postići pomirenje između bana i vlastele kako bi spriječili moguću ugroženost njihovih trgovaca po Bosni. Predlagali su Tvrtku da će lakše osvetiti uvredu koju mu je nanio župan Nikola Altomanović ako oprosti Sanku i opet ga primi za svoga vjernog slugu. Ipak, prvi pokušaj je propao. U novembru 1368. godine Dubrovčani su pisali Sanku i slali mu poslanike, nagovarajući ga da se vrati u vjernost bana Tvrtka jer “trijumf ovoga Nikole je kratkoročan, i nikako nije trajan, dok je Bosanski banat vječan”. Pošto posredovanje Dubrovčana nije urodilo plodom, Tvrtko je sa bosanskom vojskom krenuo na Sanka i primorao ga na povlačenje prema Dubrovniku čime je riješen posljednji problem pobune.
